Avodart - ( dutasteride ) morbida gelatina capsule, dutasteride

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AVODART & reg; (Dutasteride) morbida gelatina capsule CAMBIAMENTI PRINCIPALI RECENTI INDICAZIONI E USO DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Forme di dosaggio e punti di forza CONTROINDICAZIONI AVVERTENZE E PRECAUZIONI Le donne che sono incinte o possono diventare incinte non dovrebbero maneggiare AVODART capsule. (5.1, 8.1) I pazienti dovrebbero essere valutati per escludere altre malattie urologiche, tra cui il cancro della prostata, prima di prescrivere AVODART. (5.2) AVODART riduce la concentrazione di antigene prostatico specifico nel siero totale di circa il 50%. (5.3) I pazienti non devono donare il sangue fino a 6 mesi dopo la loro ultima dose. (5.4) REAZIONI AVVERSE Le reazioni avverse più comuni, riportati in ≥1% dei pazienti trattati con AVODART e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo, sono impotenza, diminuzione della libido, disturbi dell'eiaculazione e della mammella. (6,1) Per segnalare sospette reazioni avverse, di contattare GlaxoSmithKline al 1-888-825-5249 o FDA al numero 1-800-FDA-1088 o www. fda. gov/medwatch Interazioni farmacologiche 2 DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE 3 forme di dosaggio e punti di forza 4 CONTROINDICAZIONI 5 AVVERTENZE E PRECAUZIONI 6 REAZIONI AVVERSE 7 Interazioni farmacologiche 8 UTILIZZO IN popolazioni specifiche 10 SOVRADOSAGGIO 11 DESCRIZIONE 12 FARMACOLOGIA CLINICA 13 TOSSICOLOGIA non clinici 14 STUDI CLINICI 16 COME FORNITO / STOCCAGGIO E TRATTAMENTO 17 Informazioni per il paziente COUNSELING Informazione del paziente 1 INDICAZIONI E USO 2 DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE 3 forme di dosaggio e punti di forza 4 CONTROINDICAZIONI 5 AVVERTENZE E PRECAUZIONI 6 REAZIONI AVVERSE Trattamento a lungo termine (fino a 4 anni) Non ci sono prove di un aumento reazioni avverse sessuali legati alla droga (impotenza, diminuzione della libido, e l'eiaculazione disordine) o della mammella con una maggiore durata del trattamento. Il rapporto tra l'uso a lungo termine di AVODART e maschile neoplasia del seno è attualmente sconosciuto. Combinazione con alfa-bloccante Therapy (combattimento) Le reazioni avverse più comuni riportate nei soggetti trattati con terapia di combinazione (AVODART più tamsulosina) erano impotenza, diminuzione della libido, della mammella (tra cui l'ingrandimento del seno e tenerezza), disturbi dell'eiaculazione e vertigini. Oltre 2 anni di trattamento, disturbi dell'eiaculazione legati alla droga si sono verificati più frequentemente nei soggetti trattati con terapia di combinazione (9%) rispetto al AVODART (2%) o tamsulosina (3%) in monoterapia. Studio ritiro a causa di reazioni avverse si è verificato nel 5% dei soggetti in trattamento terapia di combinazione (AVODART più tamsulosina) e il 3% dei soggetti in trattamento AVODART e tamsulosin in monoterapia. La reazione avversa più comune che porta a studiare il ritiro nei soggetti trattati con terapia di combinazione è stata l'impotenza (1%). Oltre 4.800 soggetti di sesso maschile con BPH sono stati assegnati in modo casuale a ricevere o AVODART 0,5 mg, 0,4 mg tamsulosina, o terapia di combinazione (AVODART 0,5 mg e tamsulosina 0,4 mg) somministrato una volta al giorno in uno studio in doppio cieco di 4 anni. Informazioni reazione avversa nei primi 2 anni di trattamento è presentato di seguito; Informazioni per anni 2 a 4 non è ancora disponibile come lo studio è in corso. Durante i primi 2 anni, 1.623 soggetti hanno ricevuto la monoterapia con AVODART; 1.611 soggetti hanno ricevuto la monoterapia con tamsulosina; e 1.610 soggetti hanno ricevuto la terapia di combinazione. La popolazione è stato affinato 49 e 88 anni (età media, 66 anni) e il 88% di razza caucasica. La tabella 2 riassume le reazioni avverse segnalate in almeno l'1% dei soggetti in ogni gruppo di trattamento. Tabella 2. Reazioni avverse riportate Nel corso di un periodo di 24 mesi in ≥1% dei soggetti in ciascun gruppo di trattamento (combattimento) con tempo di insorgenza Reazione avversa tempo di insorgenza 6.2 L'esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Avodart. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Queste reazioni sono state scelte per l'inclusione a causa di una combinazione di loro gravità, la frequenza di segnalazione, o potenziale nesso causale a AVODART. Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità, compresi rash, prurito, orticaria, edema localizzato, gravi reazioni cutanee, e angioedema. 7 Interazioni farmacologiche 7.1 Gli inibitori del citocromo P450 3A La dutasteride è ampiamente metabolizzato negli esseri umani da parte del CYP3A4 e CYP3A5 isoenzimi. L'effetto di potenti inibitori del CYP3A4 sulla dutasteride non è stato studiato. A causa del potenziale di interazioni farmaco-farmaco, prestare attenzione nel prescrivere AVODART a pazienti che assumono potenti inibitori CYP3A4, croniche (ad esempio ritonavir) [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. 7.2 Alpha-bloccanti La somministrazione di AVODART in combinazione con tamsulosina o terazosina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica allo steady-state di entrambi bloccante alfa-adrenergici. L'effetto della somministrazione di tamsulosina o terazosina sui parametri farmacocinetici dutasteride non è stato valutato. 7.3 Calcio-antagonisti La somministrazione concomitante di verapamil o diltiazem diminuisce la clearance dutasteride e porta ad una maggiore esposizione a dutasteride. La variazione dell'esposizione dutasteride non è considerata clinicamente significativa. Si raccomanda un aggiustamento della dose [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. 7.4 Colestiramina La somministrazione di una singola dose di 5 mg di Avodart seguita dopo 1 ora da 12 g di colestiramina non influenza la biodisponibilità relativa della dutasteride [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. 7.5 Digossina AVODART non altera la farmacocinetica allo steady-state di digossina quando somministrato in concomitanza alla dose di 0,5 mg / die per 3 settimane [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. 7.6 Warfarin La somministrazione concomitante di AVODART 0,5 mg / die per 3 settimane con warfarin non altera la farmacocinetica allo steady-state del S o isomeri R-warfarin o altera l'effetto del warfarin sul tempo di protrombina [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. 8 UTILIZZO IN popolazioni specifiche 8.1 Gravidanza Gravidanza categoria X. [Vedi Controindicazioni (4)]. AVODART è controindicato per l'uso in donne in età fertile e durante la gravidanza. AVODART è un inibitore 5α-reduttasi che impedisce la conversione del testosterone in idrotestosterone (DHT), un ormone necessario per il normale sviluppo dei genitali maschili. In riproduzione animale e gli studi di tossicità sullo sviluppo, dutasteride inibito il normale sviluppo dei genitali esterni nei feti di sesso maschile. Pertanto, AVODART può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. Se Avodart viene usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di AVODART, il paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto. Anomalie nei genitali di feti di sesso maschile è una conseguenza fisiologica previsto di inibizione della conversione del testosterone in 5 alfa-diidrotestosterone (DHT) di inibitori della 5α-reduttasi. Questi risultati sono simili a osservazioni di neonati di sesso maschile con deficit genetico 5α-reduttasi. La dutasteride viene assorbita attraverso la pelle. Al fine di evitare la potenziale esposizione del feto, le donne che sono incinte o possono diventare incinte non dovrebbero maneggiare AVODART morbida gelatina capsule. In caso di contatto con capsule, l'area di contatto deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone. Dutasteride è secreta nel seme maschile. Il seme più alta concentrazione misurata di dutasteride negli uomini trattati era 14 ng / mL. Assumendo esposizione di una donna di 50 kg di 5 mL di sperma e 100% di assorbimento, la concentrazione dutasteride della donna sarebbe di circa 0,175 ng / mL. Questa concentrazione è più di 100 volte inferiore a concentrazioni che producono anomalie dei genitali maschili in studi su animali. Dutasteride è fortemente legato alle proteine ​​nel liquido seminale umano (& gt; 96%), che possono ridurre la quantità di dutasteride disponibile per l'assorbimento vaginale [vedere avvertenze e precauzioni (5.1)]. In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti di sesso femminile, la somministrazione orale di dutasteride a dosi 10 volte inferiore alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) determinato anomalie dei genitali maschili nel feto, e lo sviluppo del capezzolo, ipospadia, e ghiandole prepuziali dilatate in prole maschile. Un aumento di cuccioli nati morti è stata osservata a 111 volte la MRHD, ed è stato osservato riduzione del peso corporeo fetale, a dosi ≥15 volte la MRHD. Aumentata incidenza di alterazioni scheletriche considerati ritardi nell'ossificazione associato ad una ridotta peso corporeo sono stati osservati a dosi ≥56 volte la MRHD. Anomalie di genitali maschili sono stati osservati anche in uno studio pre e sviluppo post-natale per via orale nel ratto e in 2 studi di embrio-fetale nei conigli a un terzo del MRHD. In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale, scimmie rhesus in gravidanza sono stati esposti per via endovenosa ad un livello di sangue dutasteride paragonabile alla concentrazione dutasteride trovato nel liquido seminale umano. Lo sviluppo dei genitali esterni maschili di scimmia prole non è stata influenzata negativamente. Riduzione del peso fetale surrenali, riduzione dei pesi della prostata del feto, e aumenti di ovarica fetale e testisweights sono stati osservati nelle scimmie [vedere non clinico Tossicologia (13.3)]. 8.3 Infermieristica madri AVODART non deve essere utilizzato da donne che allattano. Non è noto se la dutasteride venga escreto nel latte umano. 8.4 pediatrico Usa AVODART è controindicato per l'uso in pazienti pediatrici. La sicurezza e l'efficacia in pazienti pediatrici non sono state stabilite. 8.5 Geriatric Usa Di 2.167 soggetti di sesso maschile trattati con AVODART in 3 studi clinici, il 60% era di 65 anni e il 15% erano 75 e oltre. Non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. 8.6 Insufficienza renale Nessun aggiustamento della dose è necessario AVODART in pazienti con insufficienza renale [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. 8.7 Insufficienza epatica L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato. Dato che la dutasteride è ampiamente metabolizzato, l'esposizione potrebbe essere più alta nei pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia, in uno studio clinico in cui 60 soggetti hanno ricevuto 5 mg (10 volte la dose terapeutica) al giorno per 24 settimane, non sono stati osservati eventi avversi aggiuntivi rispetto a quelli osservati alla dose terapeutica di 0,5 mg [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. 10 SOVRADOSAGGIO In studi su volontari, dosi singole di dutasteride fino a 40 mg (80 volte la dose terapeutica) per 7 giorni sono state somministrate senza significativi problemi di sicurezza. In uno studio clinico, dosi giornaliere di 5 mg (10 volte la dose terapeutica) sono stati somministrati a 60 soggetti per 6 mesi senza effetti negativi aggiuntivi a quelli osservati a dosi terapeutiche di 0,5 mg. Non esiste un antidoto specifico per il dutasteride. Pertanto, in caso di sovradosaggio il trattamento sospetto sintomatico e di supporto dovrebbe essere dato a seconda dei casi, prendendo la lunga emivita della dutasteride in considerazione. 11 DESCRIZIONE AVODART è un sintetico composto 4-azasteroide che è un inibitore selettivo di entrambe le isoforme di tipo 1 e di tipo 2 di steroidi 5α-reduttasi, un enzima intracellulare che converte il testosterone in DHT. Dutasteride è chimicamente designato come (5α, 17β) - N - -3-oxo-4-azaandrost-1-ene-17-carbossamide. La formula empirica della dutasteride è C 27 H 30 F 6 N 2 O 2. rappresenta un peso molecolare di 528,5 con la seguente formula di struttura: Dutasteride è un bianco pallido polvere di colore giallo con un punto di 242 & deg fusione; a 250 & deg; C. È solubile in etanolo (44 mg / ml), metanolo (64 mg / mL), e polietilene glicole 400 (3 mg / mL), ma è insolubile in acqua. Ogni AVODART capsule di gelatina molle, somministrato per via orale, contiene 0,5 mg di dutasteride disciolti in una miscela di mono-di-gliceridi degli caprilico / acido caprico e idrossitoluene butilato. Gli eccipienti inattivi nel capsula sono gelatina (da fonti bovino indenne da BSE certificati), glicerina e ossido di ferro (giallo). Le capsule di gelatina molle sono stampate con inchiostro rosso commestibile. 12 FARMACOLOGIA CLINICA 12.1 Meccanismo d'azione Dutasteride inibisce la conversione del testosterone in diidrotestosterone (DHT). DHT è l'androgeno principalmente responsabile per lo sviluppo iniziale e il successivo ingrossamento della ghiandola prostatica. Il testosterone viene convertito in DHT tramite l'enzima 5α-riduttasi, che esiste come 2 isoforme, tipo 1 e tipo 2. L'isoenzima tipo 2 è principalmente attivo nei tessuti riproduttivi, mentre il tipo 1 isoenzima è anche responsabile per la conversione del testosterone in pelle e del fegato. Dutasteride è un inibitore competitivo e specifico di entrambi di tipo 1 e di tipo 2 isoenzimi 5α-reduttasi, con il quale forma un complesso enzimatico stabile. La dissociazione da questo complesso è stato valutato sotto in vitro che in vivo ed è estremamente lento. Dutasteride non si lega al recettore degli androgeni umano. 12.2 Farmacodinamica Effetto su 5 α - Dihydrotestosterone e testosterone Il massimo effetto di dosi giornaliere di dutasteride sulla riduzione del DHT è dose-dipendente e si osserva entro 1 a 2 settimane. Dopo 1 e 2 settimane di dosaggio giornaliero con dutasteride 0,5 mg, le concentrazioni mediane siero DHT sono stati ridotti del 85% e 90%, rispettivamente. In pazienti con IPB trattati con dutasteride 0,5 mg / die per 4 anni, la diminuzione mediana DHT nel siero è stata del 94% a 1 anno, 93% a 2 anni, e il 95% sia a 3 e 4 anni. L'aumento medio di testosterone sierico è stata del 19% in entrambi i 1 e 2 anni, il 26% a 3 anni, e il 22% a 4 anni, ma la media e livelli mediani è rimasto all'interno della gamma fisiologica. In pazienti con IPB trattati con 5 mg / die di dutasteride o placebo per un massimo di 12 settimane prima della resezione transuretrale della prostata, le concentrazioni medie di DHT nel tessuto prostatico erano significativamente più bassi nel gruppo dutasteride rispetto al placebo (784 e 5.793 pg / g rispettivamente, p & lt; 0,001). Le concentrazioni tessuto prostatico di testosterone erano significativamente più alti nel gruppo dutasteride rispetto al placebo (2.073 e 93 pg / g, rispettivamente p & lt; 0,001). I maschi adulti con deficit geneticamente ereditaria di tipo 2 5α-reduttasi sono anche diminuiti i livelli di DHT. Questi 5α-reduttasi maschi carenti hanno una piccola ghiandola prostatica per tutta la vita e non sviluppano BPH. Fatta eccezione per i difetti urogenitali associate presenti alla nascita, altre anomalie cliniche correlate a 5 alfa-reduttasi deficit sono stati osservati in questi individui. Effetti sulla altri ormoni Nei volontari sani, 52 settimane di trattamento con dutasteride 0,5 mg / die (n = 26) non ha comportato alterazioni clinicamente significativo rispetto al placebo (n = 23) nel sesso globulina, estradiolo, ormone luteinizzante, ormone follicolo-stimolante-binding, tiroxina (T4 libero) e deidroepiandrosterone. Statisticamente significativo al basale aggiustata incrementi medi rispetto al placebo sono stati osservati per testosterone totale a 8 settimane (97,1 ng / dL, p & lt; 0,003) e di ormone stimolante la tiroide a 52 settimane (0,4 MCIU / mL, P & lt; 0,05). Le variazioni percentuali mediano dal basale nel gruppo dutasteride erano 17,9% per il testosterone a 8 settimane e del 12,4% per l'ormone stimolante la tiroide a 52 settimane. Dopo l'arresto dutasteride per 24 settimane, i livelli medi di testosterone e ormone stimolante la tiroide erano tornati al basale nel gruppo di soggetti con dati disponibili alla visita. Nei pazienti con IPB trattati con dutasteride in una grande, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, c'è stato un aumento percentuale mediana nella luteinizzante del 12% a 6 mesi e il 19% in entrambi i 12 e 24 mesi. Pannello lipidi plasmatici e la densità minerale ossea sono stati valutati in base a 52 settimane di dutasteride 0,5 mg una volta al giorno in volontari sani. Non c'era alcun cambiamento nella densità minerale ossea misurata con doppia energia a raggi X assorbimetria rispetto al placebo o al basale. Inoltre, il profilo lipidico plasmatico (colesterolo totale cioè lipoproteine ​​a bassa densità, lipoproteine ​​ad alta densità e trigliceridi) era influenzata dalla dutasteride. Non sono state osservate variazioni significative nelle risposte ormonali surrenali a stimolazione con ACTH in una popolazione sottogruppo (n = 13) dello studio su volontari sani di 1 anno. 12.3 Farmacocinetica In seguito alla somministrazione di una singola dose di 0,5 mg di una capsula di gelatina molle, il tempo di picco delle concentrazioni plasmatiche (T max) di dutasteride si verifica entro 2 o 3 ore. La biodisponibilità assoluta in 5 soggetti sani è di circa il 60% (range, 40% al 94%). Quando il farmaco viene somministrato con il cibo, le concentrazioni massime nel siero sono stati ridotti del 10% al 15%. Questa riduzione è di alcuna rilevanza clinica. I dati farmacocinetici dopo dosi orali singole e ripetere dimostrare che la dutasteride ha un ampio volume di distribuzione (da 300 a 500 L). Dutasteride è fortemente legato all'albumina plasmatica (99,0%) e alfa-1 glicoproteina acida (96,6%). In uno studio su soggetti sani (n = 26) trattati con dutasteride 0,5 mg / die per 12 mesi, le concentrazioni di dutasteride dello sperma media di 3,4 ng / ml (range 0,4-14 ng / mL) a 12 mesi e, in modo simile al siero, raggiunto costante Le concentrazioni - state a 6 mesi. In media, a 12 mesi 11,5% delle concentrazioni sieriche di dutasteride partizionato in sperma. Metabolismo ed eliminazione La dutasteride è ampiamente metabolizzato nell'uomo. Studi in vitro hanno dimostrato che la dutasteride è metabolizzata dal CYP3A4 e CYP3A5 isoenzimi. Entrambi questi isoenzimi prodotte la 4'-hydroxydutasteride, 6-hydroxydutasteride, e metaboliti 6,4'-dihydroxydutasteride. Inoltre, il metabolita 15-hydroxydutasteride era formato da CYP3A4. Dutasteride non viene metabolizzato in vitro dal citocromo P450 umano isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1. Nel siero umano a seguito di dosaggio a stato stazionario, dutasteride immodificata, 3 metaboliti principali (4'-hydroxydutasteride, 1,2-dihydrodutasteride, e 6-hydroxydutasteride), e 2 metaboliti minori (6,4'-dihydroxydutasteride e 15-hydroxydutasteride), come valutato dalla risposta spettrometria di massa, sono stati rilevati. La stereochimica assoluta delle aggiunte ossidrilici nei 6 e 15 posizioni non è noto. In vitro, i metaboliti 4'-hydroxydutasteride e 1,2-dihydrodutasteride sono molto meno potente di dutasteride contro entrambe le isoforme di 5α-reduttasi umana. L'attività di 6β-hydroxydutasteride è paragonabile a quella di dutasteride. Dutasteride ei suoi metaboliti sono stati escreti principalmente nelle feci. Come percentuale della dose, c'era circa il 5% dutasteride immodificata ( 15%) e il 40% sotto forma di metaboliti dutasteride legati ( 90%). Solo tracce di dutasteride immodificata sono state trovate nelle urine (& lt; 1%). Pertanto, in media, la dose dispersi approssimato 55% (range, 5% al ​​97%). L'eliminazione emivita della dutasteride è di circa 5 settimane a stato stazionario. La concentrazione media allo steady-state siero dutasteride era di 40 ng / ml dopo 0,5 mg / die per 1 anno. A seguito di somministrazione giornaliera, le concentrazioni sieriche di dutasteride raggiungono il 65% della concentrazione di stato stazionario dopo 1 mese e circa il 90% dopo 3 mesi. A causa della lunga emivita della dutasteride, concentrazioni sieriche rimangono rilevabili (superiore a 0,1 ng / ml) per un massimo di 4 a 6 mesi dopo la sospensione del trattamento. farmacocinetica della dutasteride non sono state studiate in soggetti di età inferiore ai 18 anni. Alcun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti anziani. La farmacocinetica e la farmacodinamica di dutasteride sono stati valutati in 36 sani soggetti di sesso maschile di età compresa tra i 24 ei 87 anni dopo la somministrazione di una singola dose di 5 mg di dutasteride. In questo studio a dose singola, dutasteride emivita aumentava con l'età (circa 170 ore per gli uomini di età compresa tra 20 e 49 anni, circa 260 ore per gli uomini di età compresa tra 50 e 69 anni, e circa 300 ore per gli uomini di età superiore ai 70 anni). Di 2.167 uomini trattati con dutasteride nei 3 studi pilota, il 60% erano di età 65 anni e il 15% erano di età 75 ed oltre. Non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra questi pazienti ei pazienti più giovani. AVODART è controindicato in gravidanza e le donne in età fertile e non è indicato per l'uso in altre donne [vedi Controindicazioni (4), avvertenze e precauzioni (5.1)]. La farmacocinetica della dutasteride in donne non sono stati studiati. L'effetto della razza sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato. L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato. Tuttavia, meno dello 0,1% di uno stato stazionario dose di 0,5 mg di dutasteride si ritrova nelle urine umane, in modo che nessun aggiustamento del dosaggio è previsto per i pazienti con insufficienza renale. L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato. Dato che la dutasteride è ampiamente metabolizzato, l'esposizione potrebbe essere più alta nei pazienti con insufficienza epatica. Nessuno studio di interazione farmacologica clinici sono stati condotti per valutare l'impatto di inibitori enzimatici CYP3A sulla farmacocinetica della dutasteride. Tuttavia, sulla base dei dati in vitro, le concentrazioni ematiche di dutasteride possono aumentare in presenza di inibitori del CYP3A4 / 5, come ritonavir, ketoconazolo, verapamil, diltiazem, cimetidina, troleandomicina, e la ciprofloxacina. Dutasteride non inibisce il metabolismo in vitro di substrati modello per i principali isoenzimi del citocromo umano P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) ad una concentrazione di 1,000 ng / ml, 25 volte maggiore di concentrazioni sieriche allo stato stazionario negli esseri umani . Alfa-adrenergici bloccanti In una sola sequenza, studio crossover su volontari sani, la somministrazione di tamsulosina o terazosina in combinazione con AVODART non ha avuto effetti sulla farmacocinetica allo steady-state di entrambi bloccante alfa-adrenergici. Anche se l'effetto della somministrazione di tamsulosina o terazosina sui parametri farmacocinetici della dutasteride non è stata valutata, la variazione percentuale delle concentrazioni di DHT è stato simile per la sola AVODART rispetto al trattamento di combinazione. Calcio-antagonisti In un'analisi farmacocinetica di popolazione, una diminuzione della clearance della dutasteride è stata notata quando co-somministrato con il verapamil inibitori del CYP3A4 (-37%, n = 6) e diltiazem (-44%, n = 5). Al contrario, nessuna riduzione della clearance è stata osservata quando amlodipina, un altro antagonista del canale del calcio che non è un inibitore del CYP3A4, è stato somministrato con dutasteride (+ 7%, n = 4). La diminuzione della clearance e conseguente aumento dell'esposizione al dutasteride in presenza di verapamil e diltiazem non è considerata clinicamente significativa. Si raccomanda alcun aggiustamento della dose. La somministrazione di una singola dose di 5 mg di Avodart seguita dopo 1 ora da 12 g colestiramina non ha influenzato la biodisponibilità relativa della dutasteride in 12 volontari sani. In uno studio su 20 volontari sani, AVODART non ha alterato la farmacocinetica allo steady-state di digossina quando somministrato in concomitanza alla dose di 0,5 mg / die per 3 settimane. In uno studio su 23 volontari sani, 3 settimane di trattamento con Avodart 0,5 mg / die non ha alterato la farmacocinetica allo steady-state degli S - o R-warfarin isomeri o modificare l'effetto del warfarin sul tempo di protrombina quando somministrato con il warfarin. Altre terapie concomitanti Anche se gli studi specifici di interazione non sono stati eseguiti con altri composti, circa il 90% dei soggetti nei 3 Fase 3 studi di efficacia cardine che ricevono AVODART stavano assumendo altri farmaci contemporaneamente. No interazioni negative clinicamente significative potrebbe essere attribuito alla combinazione di AVODART e la terapia concomitante quando AVODART è stato somministrato con anti-iperlipidemici, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), agenti beta-bloccanti adrenergici, bloccanti dei canali del calcio, i corticosteroidi, diuretici, anti non steroidei farmaci - inflammatory (FANS), gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo V, e antibiotici chinolonici. 13 TOSSICOLOGIA non clinici 13.1 Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Uno studio di cancerogenicità di 2 anni è stato condotto in topi B6C3F1 a dosi di 3, 35, 250, e 500 mg / kg / giorno per i maschi e 3, 35, e 250 mg / kg / giorno per le femmine; un aumento dell'incidenza di adenomi epatocellulari benigni è stato notato a 250 mg / kg / die (290 volte l'esposizione clinica attesa di una dose giornaliera di 0,5 mg) in solo le femmine. Due dei 3 principali metaboliti umani sono stati rilevati nei topi. L'esposizione a tali metaboliti nei topi è o inferiore nell'uomo o non è noto. In uno studio di cancerogenicità di 2 anni nei ratti Han Wistar, a dosi di 1,5, 7,5 e 53 mg / kg / giorno per i maschi e di 0,8, 6,3 e 15 mg / kg / die per le femmine, c'è stato un aumento delle cellule di Leydig adenomi nei testicoli a 53 mg / kg / die (135 volte superiore all'esposizione clinica prevista). Un aumento dell'incidenza di iperplasia delle cellule di Leydig era presente a 7,5 mg / kg / die (52 volte l'esposizione clinica attesa) e 53 mg / kg / die nei ratti maschi. Una correlazione positiva tra le variazioni di proliferazione delle cellule di Leydig e un aumento dei livelli circolanti di ormone luteinizzante è stata dimostrata con gli inibitori della 5α-reduttasi ed è coerente con un effetto sull'asse ipotalamo-ipofisi-testicolare dopo l'inibizione 5α-reduttasi. A dosi cancerogeni nei ratti, i livelli di ormone luteinizzante nei ratti sono aumentate del 167%. In questo studio, i principali metaboliti umani sono stati testati per la cancerogenicità a circa 1 a 3 volte l'esposizione clinica prevista. Dutasteride è stato testato per la genotossicità in un test di mutagenesi batterica (test di Ames), un saggio di aberrazione cromosomica in cellule CHO, e un test del micronucleo nei ratti. I risultati non hanno indicato alcun potenziale genotossico del farmaco genitore. Due principali metaboliti umani erano anche negativi in ​​entrambi i test di Ames o un test Ames abbreviato. Compromissione della fertilità Il trattamento dei ratti maschi sessualmente maturi con dutasteride a dosi di 0,05, 10, 50, e 500 mg / kg / die (0,1- a 110 volte l'esposizione clinica attesa di farmaco genitore) per un massimo di 31 settimane ha portato in dose e il tempo - dipendente diminuisce in fertilità; ridotta cauda epididimale conteggi (assoluta) sperma ma non concentrazione di spermatozoi (a 50 e 500 mg / kg / giorno); riduzione dei pesi dei epididimo, prostata e vescicole seminali; e le variazioni microscopiche degli organi riproduttivi maschili. Gli effetti di fertilità sono stati invertiti per settimana di recupero 6 a tutti i dosaggi, e il numero degli spermatozoi erano normali al termine di un periodo di recupero di 14 settimane. I cambiamenti 5α-reduttasi-correlate è indicata vacuolizzazione citoplasmatica dell'epitelio tubolare nelle epididimi e diminuiscono il contenuto citoplasmatica dell'epitelio, coerente con ridotta attività secretoria nella prostata e delle vescicole seminali. I cambiamenti microscopici non erano più presenti alla settimana di recupero 14 nel gruppo a basso dosaggio e sono stati in parte recuperati nei gruppi di trattamento rimanenti. Bassi livelli di dutasteride (0,6-17 ng / mL) sono stati rilevati nel siero di ratti femmina trattati accoppiate ai maschi dosate a 10, 50, o 500 mg / kg / die per 29 a 30 settimane. In uno studio di fertilità nei ratti femmina, la somministrazione orale di dutasteride a dosi di 0,05, 2,5, 12,5 e 30 mg / kg / die portato a riduzione della prole, aumento del riassorbimento dell'embrione e femminilizzazione dei feti maschi (diminuisce la distanza anogenitale) alle dosi di ≥2.5 mg / kg / die (da 2 a 10 volte l'esposizione clinica del farmaco originario negli uomini). peso corporeo fetale sono stati ridotti a ≥0.05 mg / kg / die nei ratti (& lt; 0,02 volte l'esposizione umana). 13.2 animali Tossicologia Gli studi di tossicità del sistema nervoso centrale Nei ratti e cani, somministrazione orale ripetuta di dutasteride ha provocato in alcuni animali che mostrano segni di non specifico, reversibile, la tossicità mediati a livello centrale senza cambiamenti istopatologici associati a esposizione 425- e 315-volte, rispettivamente, l'esposizione clinica attesa (di farmaco genitore), . 13.3 riproduttivo e Tossicità per lo sviluppo In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale per via endovenosa nella scimmia rhesus (12 / gruppo), la somministrazione di dutasteride a 400, 780, 1.325 o 2.010 ng / giorno in giorno di gestazione da 20 a 100 non ha influenzato negativamente lo sviluppo dei genitali esterni maschili. Riduzione del peso fetale surrenali, riduzione dei pesi della prostata del feto, e aumenti di peso ovaie e testicoli del feto sono stati osservati nelle scimmie trattati con la dose più alta. Sulla base della massima sperma concentrazione misurata di dutasteride negli uomini trattati (14 ng / mL), queste dosi rappresentano 0,8 a 16 volte in base ai livelli ematici di farmaco progenitore (da 32 a 186 volte base a una dose giornaliera ng / kg) il massimo potenziale l'esposizione di una femmina umana di 50 kg a 5 ml al giorno di sperma da un uomo dutasteride-trattati, ipotizzando l'assorbimento del 100%. Dutasteride è fortemente legato alle proteine ​​nel liquido seminale umano (& gt; 96%), riducendo potenzialmente la quantità di dutasteride disponibile per l'assorbimento vaginale. In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti di sesso femminile, la somministrazione orale di dutasteride a dosi di 0,05, 2,5, 12,5 e 30 mg / kg / die ha provocato femminilizzazione dei feti maschi (diminuzione della distanza anogenitale) e prole di sesso maschile (lo sviluppo del capezzolo, ipospadia e ghiandole prepuziale dilatate) a tutti i dosaggi (0.07- a 111 volte l'esposizione clinica maschi previsto). Un aumento cuccioli nati morti stata osservata a 30 mg / kg / giorno, e ridotto peso corporeo fetale è stata osservata a dosi ≥2.5 mg / kg / giorno (15- a 111 volte l'esposizione clinica attesa). Aumentata incidenza di alterazioni scheletriche considerati ritardi nell'ossificazione associato ad una ridotta peso corporeo sono stati osservati a dosi di 12,5 e 30 mg / kg / die (56- a 111 volte l'esposizione clinica attesa). In un pre-orale e studio sullo sviluppo post-natale nel ratto, dosi dutasteride di 0,05, 2,5, 12,5, o 30 mg / kg / die sono stati somministrati. prova inequivocabile della femminilizzazione dei genitali (cioè diminuito la distanza anogenitale, aumentata incidenza di ipospadia, lo sviluppo capezzolo) di generazione F1 prole maschile si è verificato a dosi ≥2.5 mg / kg / die (14- a 90-volte superiore all'esposizione clinica prevista per gli uomini) . Ad una dose giornaliera di 0,05 mg / kg / giorno (0,05 volte l'esposizione clinica attesa), evidenza di femminilizzazione era limitata ad un piccolo ma significativo, diminuzione della distanza anogenitale. Dosi da 2,5 a 30 mg / kg / die in gestazione prolungata nelle femmine parentali e una diminuzione del tempo di pervietà vaginale per prole femminile e una diminuzione della prostata e vescicole seminali pesi nella prole maschile. Effetti sulla risposte di allarme neonato sono stati osservati a dosi maggiori o uguali a 12,5 mg / kg / die. L'aumento dei nati morti sono stati osservati a 30 mg / kg / die. Nel coniglio, embrio-fetale di studio dosi di 30, 100 e 200 mg / kg (28- a 93 volte l'esposizione clinica prevista per gli uomini) sono stati somministrati per via orale nei giorni 7 e 29 della gravidanza fino a comprendere il periodo tardo di esterni lo sviluppo dei genitali. la valutazione istologica della papilla genitale dei feti ha rivelato evidenza di femminilizzazione del feto di sesso maschile a tutte le dosi. Un secondo studio embrio-fetale nei conigli a dosi di 0,05, 0,4, 3,0, e 30 mg / kg / die (0,3- a 53 volte l'esposizione clinica attesa) prodotto anche la prova di femminilizzazione dei genitali di feti maschi a tutte le dosi . Non è noto se conigli o scimmie rhesus produrre qualsiasi dei principali metaboliti umani. 14 STUDI CLINICI 14.1 monoterapia AVODART 0,5 mg / die (n = 2.167) o placebo (n = 2.158) è stata valutata in soggetti di sesso maschile con BPH in tre multicentrico di 2 anni,, studi in doppio cieco, controllati con placebo, ciascuno con 2 anni di estensione in aperto ( n = 2.340). Più del 90% della popolazione in studio era caucasica. I soggetti sono stati almeno 50 anni di età con un siero PSA ≥1.5 ng / mL e & lt; 10 ng / mL e BPH diagnosticata da anamnesi e l'esame fisico, compreso ingrossamento della prostata (≥30 cc) e sintomi di BPH che erano da moderata a grave secondo l'American Urological Association Symptom Index (AUA-SI). La maggior parte dei 4.325 soggetti assegnati in modo casuale a ricevere o dutasteride o placebo hanno completato 2 anni di trattamento in doppio cieco (70% e 67%, rispettivamente). La maggior parte dei 2.340 soggetti nelle estensioni studio completato 2 ulteriori anni di trattamento in aperto (71%). Effetto su i punteggi dei sintomi I sintomi sono stati quantificati utilizzando l'AUA-SI, un questionario che valuta sintomi urinari (svuotamento incompleto, frequenza, intermittenza, urgenza, flusso debole, tendendo, e nicturia) per voto su una scala 0-5 per un possibile punteggio totale di 35. Il punteggio basale AUA-SI attraverso i 3 studi è stato di circa 17 unità in entrambi i gruppi di trattamento. I soggetti trattati con dutasteride raggiunti miglioramento statisticamente significativo dei sintomi rispetto al placebo per mese 3 in 1 studio e per mese 12 negli altri 2 studi pilota. 16 COME FORNITO / STOCCAGGIO E TRATTAMENTO Conservare a 25 & deg; C (77 & deg; F); Vedere approvato dalla FDA etichettatura paziente Tutti i diritti riservati. Informazione del paziente Ci possono essere nuove informazioni. Tutti i diritti riservati.